Tossicità biochimica degli insetticidi: la via verso gli insetticidi a rischio ridotto

L’uso di prodotti chimici per controllare i livelli dei danni degli insetti alle colture ha contribuito ad aumentare l’efficienza agricola durante il secolo passato. Questa pratica è stata oggetto di discussione.
Gli insetticidi hanno tradizionalmente come bersaglio le funzioni del sistema nervoso che sono comuni a molte specie, inclusi gli uomini. L’uso di questi insetticidi neurotossici ha condotto all’uccisione indiscriminata di insetti che recano giovamento e ha posto in serio rischio gli altri animali e gli uomini alle esposizioni ambientali. Tutto ciò ha inoltre suggerito un possibile collegamento tra esposizioni ambientali umane agli insetticidi e malattie neurologiche come il Morbo di Parkinson. Quindi c’è un tremendo bisogno di sviluppare insetticidi che mostrano una maggiore selettività di bersaglio e un ridotto rischio verso specie non bersaglio e uomini.
In questi ultimi anni, una classe di insetticidi bisacilidrazine sviluppata dalla Rohm e Haas Company (Philadelphia, PA) ha mostrato un’estrema tossicità selettiva per interferenza con la fisiologia unica degli insetti in crescita. Due di questi composti sono recentemente stati designati dall’EPA (Environmental Protection Agency) a “rischio ridotto”.
Su un altro fronte è emerso rapidamente il bisogno di una maggiore comprensione dei meccanismi biochimici dai quali bassi livelli di prodotti chimici ambientali (xenobiotici) possono aumentare il rischio di sviluppare specifiche malattie. Questa comprensione deve accrescere la nostra abilità di protezione verso potenziali effetti dannosi per la salute che non vengono prontamente predetti dai normali test tossicologici.


Insetticidi organoclorurati

La categoria di insetticidi organoclorurati comprende il DDT (diclorodifeniltricloroetano) e i ciclodieni (Dieldrin, Endrin, Clordano e Eptacloro).
Questi insetticidi sono generalmente molto lipofili e non vengono trasformati in metaboliti più idrofli ed escreti. Sono così capaci di suddividersi nei tessuti grassi e bioaccumularsi, infatti il DDT può rimanere nel corpo per anni.
Questo tipo di insetticidi agisce generalmente stimolando un eccessivo aumento dei neuroni ecccitabili. Questo causa rapide e ripetitive scariche di neuroni che si manifestano come tremori, ipereccitabiltà, convulsioni ed eventuali paralisi. Questo tipo di neurotossicità è detto eccitotossicità.


DDT

La sua natura lipofila gli permette di concentrarsi nelle cellule di membrana e colpire le funzioni delle proteine di membrana (canali, recettori, trasportatori).
Il meccanismo maggiore con il quale si pensa che il DDT agisca è prolungando l’apertura dei canali del Na+ con la membrana anche se tutto ciò può modificare le funzioni di molte altre proteine di membrana. L’effetto del DDT sulla cinetica del canale del Na+ riguarda una sensibilità con la temperatura, infatti non si osserva niente a temperature sopra i 30°C. Questa dipendenza dalla temperatura spiega perché il DDT è molto più tossico per gli insetti a sangue freddo, i pesci e gli invertebrati acquatici che per gli uomini. Comunque la persistenza ambientale, la bioaccumulazione e la tossicità non bersaglio del DDT lo hanno condotto, nel 1973, ad essere bandito per l’uso negli USA ache se l’esposizione umana deriva da prodotti importati negli USA.


Ciclodieni

I ciclodieni sono una classe di insetticidi organoclorurati preparati con la reazione di Diels-Alder a partire dall’esaclorociclopentadiene.
Essi includono il Dieldrin, l’Endrin, il Clordano e l’Eptacloro.
Come il DDT, i ciclodieni sono molto lipofili e mostrano una significativa tossicità non bersaglio. Sono molto tossici per gli insetti non bersaglio, i pesci e gli uccelli.


Insetticidi bisacilidrazine (Green Chemistry)

Il Tebufenozide rappresenta proprio uno di questi insetticidi bisacilidrazine.
È stato definito dall’EPA un pesticida a “rischio ridotto” e, per il suo sviluppo, Rohm e Haas hanno ricevuto un Presidential Green Chemistry Challenge Award.
Specificatamente il Tebufenozide uccide i lombrichi.


Esposizioni ambientali e malattie umane

La designazione come bersaglio della fisiologia tipica degli insetti, come dimostrato dagli insetticidi bisacilidrazine, rappresenta un importante progresso nella progettazione di insetticidi a rischio ridotto. E’ comunque importante riconoscere che l’etichetta di “rischio ridotto” generalmente si riferisce a un minor rischio di grossi sintomi di tossicità (morte, convulsioni, tumori, dolori respiratori) in animali campione (solitamente roditori) successivi ad esposizioni acute (immediate) o di breve termine (minori di anni).
I meccanismi con i quali l’esposizione a xenobiotici può aumentare il rischio di sviluppo malattie umane sono divenuti più evidenti e possono essere distinti dai meccanismi di tossicità acuta.


Disfunzione mitocondriale

I mitocondri sono siti di trasporto di elettroni e di sintesi accoppiate della maggior parte dell'ATP prodotto nelle nostre cellule.
La disfunzione mitocondriale è l’effetto di una bassa produzione di ATP, aumentando lo sviluppo di forme tossiche di ossigeno (superossido, perossido d’idrogeno) ed è stato coinvolto come un iniziatore di forme orchestrate di cellule suicide note come apoptosis.
Tutto ciò inoltre sostiene la tesi che l’invecchiamento relativo alla disfunzione mitocondriale possa giocare un importante ruolo nello sviluppo di malattie neurologiche umane. Così, la scoperta che un’ampia gamma di prodotti chimici, inclusi gli insetticidi, sconvolgono le funzioni mitocondriali ha profonde implicazioni per la comprensione delle potenziali tossicità e relazioni delle esposizioni di prodotti chimici e le malattie umane. Infatti alcuni composti organofosforici inducono cambiamenti nella permeabilità della membrana mitocondriale e inibiscono le funzioni mitocondriali. Inoltre, insetticidi appartenenti alla famiglia dei piretroidi sono stati recentemente trovati in potenti inibitori del complesso I mitocondriale, lo stesso bersaglio chimico MPP+ che induce i sintomi del Morbo di Parkinson negli uomini.


Alterazioni nel citocromo P450 monossigenasi

Gli enzimi del citocromo P450 monossigenasi (CYP) sono i maggiori enzimi coinvolti nella fase iniziale del metabolismo di xenobiotici, spesso riferito alla biotrasformazione per distinguerla dal metabolismo intermedio.
Molti pesticidi comprendenti composti organocloruratii e organofosforici hanno mostrato un’inibizione dell’attività e/o un’alterazione dell’espressione di varie isoforme CYP.


Rottura del bilancio ormonale

Gli ormoni giocano un ruolo centrale nella crescita e nelle funzioni riproduttive degli organismi.
C’è un crescente sviluppo riguardo l’esposizione di alcuni idrocarburi clorurati come il DDT che può colpire il bilancio ormonale e aumentare il rischio di cancro e disfunzioni riproduttive.