Proprietà chemioterapeutiche e chemiopreventive del resveratrolo [22;23;24]

La carcinogenesi è un processo a stadi che coinvolge prima una mutazione (inizio, provocato da agenti endogeni o esogeni), poi una crescita selettiva della cellula mutata e la conseguente trasformazione in una sotto-popolazione (promozione), e infine lo sviluppo del tumore vero e proprio attraverso un processo di espansione incontrollata, favorita anche da un’espressione alterata dei geni (progressione). Elementi caratteristici di questo processo sono l’eccessiva proliferazione cellulare e la resistenza all’apoptosi.
Gli interventi per contrastare lo sviluppo e la crescita del tumore cercano quindi di agire su una delle tre fasi, ad esempio limitando l’attivazione dei carcinogeni, sottraendo le specie reattive all’ossigeno, favorendo la riparazione del DNA, controllando i meccanismi di proliferazione e di apoptosi nelle cellule.
Ciclo della cellulaUn’alternativa possibile è agire sulla proliferazione cellulare bloccando il ciclo della cellula, composto da quattro fasi successive. Nella fase S (sintesi) si ha la duplicazione del DNA, successivamente nella fase G2 (gap, interruzione) vengono sintetizzate le proteine. La fase M (mitosi) comprende la mitosi, in cui si rompe l'involucro nucleare e si formano due gruppi di cromosomi, che vengono circondati da due nuovi involucri, e la citochinesi, divisione cellulare, in cui si formano le due cellule figlie. Terminato questo processo le cellule passano in uno stato di attesa G1, in cui sintetizzano proteine e RNA ma non DNA, alla fine del quale possono riprodursi nuovamente oppure entrare nella fase quiescente G0. Il ciclo cellulare è controllato da una famiglia di proteine chinasi che, procedendo alla fosforilazione di specifiche proteine in precisi intervalli temporali, dirigono le attività metaboliche della cellula. Questi enzimi sono eterodimeri composti da una subunità catalitica, la proteina chinasi ciclina-dipendente, e una regolatrice, la ciclina, senza la quale la prima è inattiva. È stato notato che il resveratrolo è in grado di bloccare il ciclo nella fase G1/S agendo sull'espressione delle proteine, sull'attività delle chinasi e sulla sintesi del DNA.
L’apoptosi, morte cellulare programmata, è un’importante strumento che permette di mantenere l’omeostasi dei tessuti. Le cellule tumorali sono caratterizzate dall’assenza di inibizioni alla crescita e possono perciò continuare a riprodursi a grande velocità senza limiti. Il resveratrolo favorisce l’espressione di alcune proteine, come la p53, capaci di indurre l’apoptosi nelle cellule tumorali fuori controllo in modo da arrestarne la crescita e la riproduzione.
Un'altro attore nello sviluppo dei tumori è l'NF-kB (nuclear factor k B), il fattore di trascrizione per i geni coinvolti nella sopravvivenza delle cellule, nei processi infiammatori, nella differenziazione e nella crescita (aspetto critico nella carcinogenesi). Esso è normalmente inattivo grazie al legame con l'IkB (inhibitor of kB); la fosforilazione di questa proteina ne provoca la degradazione con conseguente rilascio del fattore di trascrizione che viene immediatamente trasferito nel nucleo della cellula. Il resveratrolo agisce su questo meccanismo inibendo le chinasi che agiscono sull'IkB, e bloccando di conseguenza l'azione del fattore di trascrizione NF-kB.
Anche l'azione dei mediatori dell'infiammazione, come le prostaglandine (PG), ha importante influenza sulla proliferazione cellulare, sulla riduzione della risposta immunitaria e sulla promozione dell'angiogenesi (formazione di nuovi vasi sanguigni). Le prostaglandine sono sintetizzate a partire dall'arachidonato (ricavato dalle membrane fosfolipidiche) ad opera delle ciclossigenasi (COX). L'azione antitumorale del resveratrolo consiste in questo caso nel bloccare le COX impedendo perciò la sintesi delle prostaglandine.
A monte della formazione del tumore, il resveratrolo si dimostra utile nel bloccare il metabolismo di alcune molecole carcinogene che, opportunamente modificate, sono in grado di provocare mutazioni genetiche. Di questo gruppo fa parte ad esempio il DMBA (7,12-dimetilbenzantracene): esso non è di per sè mutageno ma lo diventa in seguito all'interazione con il recettore di idrocarburi arilici (AHR) che lo trasforma nella forma attiva; questa può legarsi al DNA e causare mutazioni.