Chimica del Tecnezio[1]


Un radiofarmaco marcato con Tc-99m costituisce quello che, dal punto di vista chimico, viene chiamato composto di coordinazione o complesso. Queste specie sono sempre formate da un metallo di transizione a cui sono legate (coordinate) molecole che prendono il nome di leganti. Il tecnezio costituisce appunto il metallo di transizione, mentre i leganti possono essere singoli atomi come: cloro, bromo, ossigeno, azoto, oppure vere e proprie molecole, come: ammoniaca, acqua, ossido di carbonio, amminoacidi, che in determinate condizioni, si legano al metallo. In un complesso, il metallo è quindi capace di formare un numero notevole di legami con altrettanti leganti. Tale numero è chiamato numero di coordinazione o semplicemente coordinazione del metallo. Ad esempio, il tecnezio può formare complessi con numeri di coordinazione 4,5,6,7. I più comuni sono 5 e 6. Nella Figura 1 sono rappresentati schematicamente due complessi aventi rispettivamente coordinazione 6 (esacoordinazione) e 5 (pentacoordinazione), con leganti rappresentati da simboli L o X.

Tecnezio esa e pentacoordinato

A volte può accadere che due o più leganti, coordinati al metallo, siano a loro volta collegati ad una catena opportuna di atomi posta a ponte fra di essi. Il legante risultante, L-L (oppure X-L, X-X) è chiamato legante bidentato o chelante per sottolineare il fatto che i due gruppi (L o X) non sono più indipendenti fra di loro, ma uniti indissolubilmente dalla catena laterale (Fig. 2). Ne discende, di conseguenza, che collegamenti fra tre o quattro gruppi leganti danno origine a leganti tridentati (L-L-L o L-X-L, ecc.) e tetradentati, (L-L-L-L o L-X-L-X, ecc.), rispettivamente. Legante bidentato o chelante
Un'importante proprietà dei composti di coordinazione è costituita dalla loro geometria molecolare. Ogni complesso può essere, infatti, descritto da un particolare solido geometrico, che si ottiene congiungendo idealmente le posizioni occupate dai vari atomi dei leganti coordinati al metallo, e assegnando, a quest'ultimo, la posizione centrale all'interno della figura geometrica risultante. In questo modo, se gli atomi legati al tecnezio, contenuti nei complessi rappresentati in figura 1, vengono uniti ad una linea ideale, è possibile ottenere i solidi geometrici corrispondenti alle geometrie piramidale a base quadrata e cubica-ottaedrica (Fig.3)

Le geometrie ottaedrica e piramidale a base quadrata sono quelle che si ritrovano più frequentemente nei complessi di tecnezio utilizzati, nella pretica clinica, come agenti diagnostici. Un altro parametro molto imortante, per la caratterizzazione di un composto di coordinazione, è costituito dal numero (o stato) di ossidazione del metallo (tecnezio). Tale parametro non ha alcun significato fisico, e viene attribuito ai vari atomi che formano il complesso sulla base di regole puramente formali. Non potendo addentrarci in questa sede nell'illustrazione di queste regole, è sufficiente ricordare che, nel caso dell'atomo di tecnezio, la conoscenza del suo stato di ossidazione permette di determinare la carica elettrica totale del complesso e, inoltre, di stabilire quale sia il metodo di marcatura più efficace per giungere alla preparazione di un partcolare radiofarmaco. In seguito ci limiteremo a citare lo stato di ossidazione del tecnezio nei vari radiofarmaci e ad usarlo per discutere i diversi metodi di marcatura

Metodi di marcatura con Tc



Sulla base di quanto detto sopra, per marcatura con Tc-99m deve più corrattamente intendersi la formazione di un complesso del tecnezio con opportuni leganti. La natura dei leganti non è un parametro essenziale per stabilire se un complesso può formarsi o meno. L'unico requisito fondamentale, a cui un legante deve obbligatoriamente soddisfare, è quello di possedere nella sua struttura molecolare un insieme adeguato di atomi capace di legarsi stabilmente al centro metallico. Il resto della molecola legante può essere, almeno in linea di principio, scelto a piacere. Il radionuclide 99mTc viene ottenuto, in soluzione fisiologica, sottoforma di anione pertecnetato, [99mTcO4]-. Utilizzando la terminologia esposta in precedenza, è possibile descrivere l'anione [99mTcO4]- come un composto di coordinazione fra il tecnezio e l'ossigeno. L'atomo del metallo è legato a quattro leganti ossigenati (O2-) formando una struttura molto compatta e geometrica tetraedrica.

Lo stato di ossidazione del tecnezio nell'anione pertecnetato è +7. Esso costituisce lo stato di ossidazione più elevato raggiungibile da questo metallo e rappresenta una delle specie chimiche del tecnezio più stabili in soluzione acquosa. Se si vuol preparare un radiofarmaco a partire da [99mTcO4]-, con legani coordinati per conferire al complesso particolari proprietà biologiche, è necessario rimuovere, in parte o completamente, gli atomi di ossigeno legati al metallo e sostituirli con gli atomi coordinati di nuovi leganti. Durante questo processo, lo stato di ossidazione del tecnezio subisce una diminuzione assumendo valori, inferiori a +7. Pertanto, la marcatura con 99mTc- è rappresentata nello schema 2.

[99mTcO4]-+R+L99mTc-(L)n


(Schema2)

Nello schema riportato sopra, L rappresenta un legante opportunamente scelto, mentre R rappresenta una specie il cui ruolo è quello di dare luogo alla riduzione dell'atomo di tecnezio attraverso la rimozione degli atomi di ossigeno nell'anione pertecnetato per formare il complesso finale 99Tc(L)n. Come specie riducente è assai comunemente utilizzato lo ione stannoso (Sn2+) che viene introdotto in soluzione acquosa sottoforma di sale di cloro (SnCl2). La reazione può quindi essere riscritta come segue:




In pratica, tutti i radiofarmaci del Tc-99m, che sono stati fino ad oggi introdotti nell'uso clinico, sono preparati attraverso la reazione riportata nello schema precedente. In quanto il metodo di marcatura descritto ha il vantaggio che può essere facilmante applicato in condizioni fisiologiche e rigorosamente sterili ed apirogene. Inoltre, è necessaria una quantità relativamente bassa di SnCl2 per ottenere la completa riduzione del tecnezio a partire dall'anione pertecnetato, quantità che non crea generalmente problemi ne di solubilità nella preparazione ne di tossicità per il paziente. La rimozione degli atomi di ossigeno nell'anione [99mTcO4]-, avviene attraverso la formazione della specie Sn(OH)4 (e di altre specie simili), in cui lo stagno si lega all'ossigeno del gruppo OH- allontanandolo, in questo modo, dall'atomo di tecnezio che è quindi libero di coordinarsi al legante L. Quest'ultimo non ha solo lo scopo di impartire opportune proprietà biologiche al complesso finale, ma anche di stabilizzare fortemente il metallo, così da non permettergli di ricombinarsi con gli atomi di ossigeno (sempre presenti in soluzione acquosa) e di riformare l'anione pertecnetato, o una specie ossigenata secondaria quale il biossido di tecnezio (TcO2), che, essendo poco solubile, tende a formare particelle colloidali. Il legante L deve quindi essere scelto fra quelli che hanno la più elevata capacità coordinante nei confronti del tecnezio. A questo riguardo, è stato visto che i leganti chelati (bidentati, tridentati, tetradnetati, ecc.) sono fra i più efficaci nel formare complessi stabili con il tecnezio.
In conclusione, sebbene la procedura rappresentata nello schema 2, possa essere arricchita, nelle singole formulazioni, con l'aggiunta di altre specie come: composti ossidanti (ad es. acido ascorbico, zuccheri) o solubbilizzanti (ad es. ciclodestrine), essa costituisce il metodo più efficace e conveneinte per la preparazione dei radiofarmaci marcati con 99mTc.

Il radiofarmaco sodio pertecnetato


Il 99mTc decade a 99Tc, per transizione interna con un T/2 di 6,02 ore, emettendo radiazioni gamma da 140 keV. In accordo con quanto riportato nelle diverse Farmacopee, il 99mTc può essere ottenuto sia da 99Mo di fissione che di attivazione sotto forma di soluzione di pertecentato di sodio. La soluzione di Na99mTcO4 iniettabile deve essere sterile, isotonica per aggiunta di NaCl, di aspetto limpido e incolore ed ad un pH compreso fra 4,0-8,0 e ad una attività compresa fra il 90%-110% dell'attività di 99Tc dichiarata. La sua purezza radiochimica deve essere >95%, mentre lle impurezze radionuclidiche, non debbono essere >0,15% per quanto riguarda il 99Mo e <0,01% per quanto riguarda altri radionuclidi gamma emittenti. Inoltre la presenza di ione alluminio deve essere < 2 ppm. La via elettiva di somministrazione del 99mTcO4- è quella venosa, dove gli ioni pertecnetato rimangono in equilibrio, in parte liberi e in parte legati alle proteine del siero. Gli ioni liberi, per le loro piccole dimensioni, escono dal compartimento vascolare e, migrando verso i liquidi interstiziali, abbassano la concentrazione ematica di pertecnetato; questo comporta un equivalente rilascio di 99TcO4- legato alle proteine. Una volta giunti nei loiquidi interstiziali, il pertecnetato viene rimosso da vari organi o sistemi: lo stomaco, la tiroide, le ghiandole salivari, l'intestino, i plessi coroidei, le mucose, il rene e le strutture vascolari.
La localizzazione nel tessuto gastrico dello ione pertecnetato è dovuta al fatto che il Tecnezio viene secreto nello stomaco sotto forma di acido pertecnico. Infatti le cellule della parete dello stomaco producono CO2 che dà origine allo ione carbonato, il quale, scambiando con lo ione pertecnetato, dà origine all'acido pertecnico HTcO4.

CO2 + H2OH++HCO3-+(99mTcO4)- H99mTcO4- H++99mTcO4-

Lo ione pertecnetato, presente nello stomaco, può a sua volta essere riassorbito per diffusione, qualora la sua concentrazione ematica sia inferiore a quella presente nel contenuto gastrico. Una parte di pertecnetato presente nello stomaco passa nell'intestino, dove nelle prime vie viene in parte riassorbito, attraverso un fenomeno di trasporto. La localizazione del pertecnetato in tiroide avviene per mezzo delle proteine di trasporto che non sono in grado di distinguere lo ione pertecnetato solvatato dallo ione ioduro, trattandosi di ioni molto simili, per quanto riguarda la massa, le dimensioni del raggio ionico e la densità di carica. Conseguentemente il 99mTcO4- è captato avidamente dalle cellule tiroidee, anche se da queste non può essere poi organificato, come avviene per lo ione ioduro.
La distribuzione nell'apparato celebrale è condizionata dalla caratteristica dello ione pertecnetato di non distribuirsi nel tessuto celebrale, ad eccezione dei plessi coroidei. Esso può solo visualizzare le strutture vascolari, in quanto la barriera ematoencefalica in impedisce l'ingresso nel compartimento cellulare, salvo aree focali nelle quali possa essersi eventualmente determinata una alterazione della sua permeabilità (neoplasie, infiammazioni, ictus).
La localizzazione nelle ghiandole salivari si ha poichè, analogamente a quanto avviene per la tiroide, la somoglianza delle caratteristiche chimico-fisiche di questo anione a quelle di altri fisiologicamente presenti nella saliva ne determina l'escrezione salivare.
In conclusione ciò che avviene al termine della preparazione è:[2]

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Bibliografia

  1. torna su Maurizio Dondi, Raffaele Giubbini Medicina Nucleare nella pretica clinica Bologna 2003 Pàtron editore pp. 59-63.
  2. torna su Uccelli L. Radiofarmaci, Ferrara, Sezine di Medicina Nucleare 2003/04 ( http://web.unife.it/facolta/medicina/).
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