Legame proteico


La distribuzione di un farmaco dal sangue ai diversi compartimenti tessutali dell'organismo dipende in gran parte dal legame con le proteine plasmatiche. Generalmente più forte è il legame proteico, maggiore è la durata d’azione dell’anestetico locale.

Nel sangue un farmaco può essere infatti libero o legarsi chimicamente a proteine plasmatiche. Queste ultime sono costituite, in maggior misura, dall’albumina e dall’α1-glicoproteina acida:

Albumina α 1-glicoproteina acida

La glicoproteina possiede scarsa capacità di legame al contrario dell’albumina. Mentre la prima lega i farmaci acidi, l'α 1-glicoproteina acida e le lipoproteine legano preferenzialmente i farmaci basici.
Solo la parte libera del farmaco che non viene o non può essere legata, la cosiddetta "quota libera", è in grado di uscire dal letto capillare e di raggiungere gli organi bersaglio: in altre parole solo questa frazione è farmacologicamente attiva. Quindi il legame con le proteine, determinando la quota libera, può influenzare il metabolismo e la tossicità degli anestetici locali ed è responsabile degli effetti cardiotossici e neurotossici[3].

Finchè l’anestetico trova i siti proteici ai quali legarsi, il livello plasmatico aumenta lentamente. Quando i siti proteici sono saturi, si ha un rapido incremento dell’anestetico libero in circolo come è dimostrato in figura 1 per la bupivacaina[4].

Il legame tra farmaco e proteine è facilmente dissociabile e vi è pertanto un equilibrio dinamico tra la quota libera e la quota legata.
La distribuzione dei farmaci ed il legame farmaco-proteico possono essere modificati in determinate condizioni fisiologiche e patologiche o in presenza di altri farmaci.

Fig 1: Aumento del livello della bupivacaina nel plasma. Controllo: valori dell’albumina nel sangue entro 3,5-5,5 g per 100 ml; ipoalbuminemico: valori diminuiti.

Fattori fisiologici:

Per esempio, nel neonato la quantità e la capacità legante dell'albumina sono minori rispetto all'adulto e la quota libera di alcuni farmaci può essere aumentata con il rischio però di effetti indesiderati.
Alla nascita l'α-1-glicoproteina è presente in concentrazioni abbastanza basse, per poi raggiungere, intorno al primo anno di età, i normali livelli. Teoricamente i pazienti più giovani presentano un maggior rischio di tossicità specialmente quando vengono impiegati anestetici locali con alta affinità per le proteine come, ad esempio, la bupivacaina.

Anche nell'anziano la distribuzione dei farmaci è soggetta a modificazioni: nell'organismo è documentabile una riduzione dei livelli di albumina ed un aumento dell'α-1-glicoproteina acida.
Questo può causare un aumento significativo della frazione libera[5].


Fattori patologici:

Il legame dei farmaci con le proteine plasmatiche può modificarsi in diverse condizioni patologiche, come la cirrosi o l'insufficienza renale.
In questi casi, a causa della diminuzione della concentrazione di albumina, può verificarsi una riduzione del legame.


Interazione fra i farmaci:

Poichè il legame dei farmaci con le proteine plasmatiche è in genere debole e non selettivo, molti di questi, con proprietà chimico-fisiche simili possono competere tra loro per gli stessi siti di legame.
Farmaci con elevata affinità per i siti di legame possono "spiazzarne" altri aventi minore affinità aumentando la quota di farmaco attivo a livello dei siti d'azione.


pH:

Il legame proteico è influenzato anche dal pH del plasma;
situazione di acidosi determinano una diminuzione della quota di farmaco legato favorendo l’insorgenza delle reazioni tossiche.