Sistemi a lento rilascio


La somministrazione degli anestetici locali può essere migliorata incorporando gli stessi in sistemi definiti "a lento rilascio" come impianti, liposomi, microsfere.
È particolarmente importante per gli anestetici locali altamente potenti e con una tossicità cardiovascolare elevata, come ad esempio la bupivacaina.
I pellet impiantabili preparati con quest'ultima introdotta nella matrice polianidridica aumentano la durata d’azione fino a 2-6 giorni, a seconda della dose somministrata. Tuttavia, l’utilizzo di questo metodo richiede l’impianto chirurgico dei pellet.[30,31]

Le microsfere contenenti bupivacaina con eccesso enantiomerico (con una ben determinata percentuale dell’enantiomero) possono aumentare la durata d’azione del farmaco, diminuendo il suo trasporto nella circolazione sistemica e quindi evitando le alte concentrazioni plasmatiche. Ad esempio, l’azione delle microsfere iniettabili di poli(D,L-lattide-co-glicolide), PLGA, caricate con bupivacaina o tetracaina può durare fino a 5 giorni.
Con l’utilizzo di queste microparticelle risulta possibile il blocco dei nervi periferici senza alcun effetto collaterale[32].

Come matrici per incorporare gli anestetici locali vengono usati diversi polimeri tra i quali i poliesteri alifatici biodegradabili derivanti dagli acidi idrossilici come poli(D,L-lattide-co-glicolide), PLGA.
Questi polimeri sono approvati per l’uso sugli esseri umani e sono largamente applicati in diversi campi della medicina. Poichè i PLGA non sono sottoposti ad idrolisi enzimatica con rilascio degli acidi lattici e glicolici i quali sono eventualmente metabolizzati a biossido di carbonio ed acqua, questi polimeri sono spesso considerati uno standard per il trasporto dei farmaci.[33]

Il poli (1-caprolattone) è un altro polimero biodegradabile capace di intrappolare diversi composti chimici: viene infatti usato per la produzione dei sistemi a lento rilascio con gli anestetici locali.
Questo polimero, inizialmente studiato per intrappolare farmaci antinfiammatori non steriodei ed estrogeni, è insolubile, ma permeabile all’acqua; la sua degradazione è lenta in ambiente acquoso e ciò non causa rilascio d’acido.[34]

Nonostante i vantaggi dei metodi descritti sopra, l’ottenimento di impianti e di microsfere è basato su un processo complicato a stadi multipli, con tanti parametri che devono essere controllati durante la preparazione.
Come alternativa agli impianti solidi e alle microparticelle, sono stati sviluppati i "sistemi liquidi farmaco-polimero" i quali formano gli impianti in situ (direttamente nell’organismo) dopo l’iniezione, tramite la precipitazione del polimero:
questo solidifica nel sito dell’iniezione e forma un impianto contenente la soluzione polimerica. Gli svantaggi di questi sistemi sono il rilascio rapido iniziale anteriore alla solidificazione del polimero e la difficile iniettabilità della soluzione polimerica altamente viscosa.

Come alternativa ai sistemi liquidi in situ, sono stati introdotti i sistemi di microparticelle formate in situ, le "ISM – in situ forming microparticle systems":

           
Fig. 2: Micrografia al microscopio elettronico di una soluzione polimerica (impianto in situ, 40% PLGA in 2-pirrolidone), dopo l’introduzione nel sistema tampone fosfato (solidificazione del polimero).
           
Fig. 3: Micrografia al microscopio elettronico di un sistema ISM (40% PLGA in 2-pirrolidone ed olio di noce), dopo l’introduzione nel sistema tampone fosfato (formazione di microparticelle).

Questi sistemi sono composti dalla fase interna contenente il farmaco (fase polimerica) emulsionata nella fase esterna (fase oleosa compatibile con i tessuti).
Dopo l’iniezione di quest'ultima, la fase interna rilascia il farmaco in modo controllato. I sistemi ISM hanno tossicità ridotta e, grazie alla minore viscosità (la quale è determinata non dalla fase polimerica ma dalla fase oleosa), sono più facili da iniettare. Per gli ISM si ha un rilascio iniziale più lento rispetto a quello dei sistemi liquidi farmaco-polimero.

 
Fig. 4: Nel grafico viene riportata la percentuale di farmaco rilasciata in relazione al tempo.
 

Come risulta dalla ricerca di H.Kranz[35], il sistema ISM preparato dal PLGA e 2-pirrolidone come solvente (fase polimerica) emulsionato nell’olio di noce (fase oleosa) riduce il rilascio iniziale della bupivacaina di 1,5 volte rispetto al sistema liquido contenente lo stesso farmaco e lo stesso polimero.

Osservando il grafico a lato si vede che entro 10 ore dall'iniezione la soluzione polimerica rilascia il 60% della bupivacaina, mentre il sistema ISM rilascia solo 40% del farmaco.
Questi sistemi possono essere somministrati facilmente; tuttavia, prima di poterli utilizzare con sicurezza nella comune pratica clinica, sono richiesti ulteriori studi per valutarne la neurotossicità, a causa della comparsa di irritazioni in seguito all'iniezione degli stessi.




Nonostante le numerose ricerche sui sistemi a lento rilascio usati per prolungare l’azione dell’anestesia, sono pochi gli studi sulle conseguenze a lungo termine della loro somministrazione e sulla loro compatibilità tissutale.
Gli "LPSP", lipid-protein-sugar particles, ottenuti da di-palmitoil-fosfatidilcolina (DPPC), albumina e lattosio, possono essere caricati con gli anestetici locali per prolungare la loro durate d’azione.
Gli LPSP sono considerati biocompatibili poichè costituiti dalle stesse sostanze che si possono trovare nel corpo umano. Peraltro, gli LPSP degradano più rapidamente degli altri sistemi polimerici a lento rilascio, quindi i loro residui nell’organismo non durano a lungo.

L’obiettivo principale dello studio di D.S.Kohan[36] era la comparazione delle reazioni tissutali a seguito della somministrazione delle microsfere incorporate in LPSP e PLGA, le quali hanno prima dimostrato la stessa durata del blocco nervoso.
La reazione tissutale 4 giorni dopo l’iniezione era simile per entrambi i tipi di particelle, con infiammazione acuta dei tessuti circondanti.
Dopo 2 settimane, invece, si è rivelata la differenza significativa tra due sistemi: nel caso dei PLGA si osservava la reazione infiammatoria acuta con la formazione delle cellule giganti (associazioni delle cellule del sangue che hanno la funzione di circondare e disinnescare i corpi estranei nell’organismo).
Nel caso degli LPSP le particelle non erano visibili e l’infiammazione era fortemente diminuita rispetto ai PLGA:

           
Fig. 5: Reazione tissutale al sistema PLGA contenente la bupivacaina 2 settimane dopo l’iniezione.
MS: microsfere; N: nervo.
           
Fig. 6: Reazione tissutale al sistema LPSP contenente bupivacaina 2 settimane dopo l’iniezione.
LPSP: particelle; N: nervo.

La causa della durata più corta dell’infiammazione da LPSP può essere dovuta al fatto che le microsfere di questo sistema sono molto più piccole delle particelle di PLGA e quindi possono essere fagocitate più velocemente dai leucociti.
Tuttavia, questa non è l’unica spiegazione poichè microsfere di PLGA aventi stesse dimensioni delle LPSP causano comunque reazioni infiammatorie acute.
Le differenze nella durata della risposta infiammatoria possono essere attribuite alle proprietà dei materiali usati.

In conclusione, i sistemi a lento rilascio sembrano essere un'interessante innovazione: ci consentono di prolungare la durata degli anestetici locali e, soprattutto, di diminuire la loro tossicità sistemica.