Liposolubilità


La distribuzione delle sostanze organiche tra la fase acquosa e la fase oleosa è una delle più importanti caratteristiche determinanti la loro attività biochimica. La liposolubilità di un’anestetico locale è proporzionale alla sua potenza: più è liposolubile, più è potente.
Se si considera la composizione biochimica della membrana nervosa si rende subito evidente il rapporto tra liposolubilità e potenza dell’anestetico.
La membrana nervosa è essenzialmente costruita da lipoproteine, di conseguenza i composti chimici che sono altamente lipofili tenderanno a penetrare nella membrana nervosa con maggiore facilità, saranno necessarie meno molecole per bloccare la conduzione e la potenza dell’anestetico risulterà maggiore.

La liposolubilità è caratterizzata dal coefficiente di ripartizione Kd il quale fa riferimento a come un farmaco si distribuisce in una soluzione contenente acqua e olio:

Cs=concentrazione del farmaco nella fase oleosa;

Cw=concentrazione del farmaco nella fase acquosa;

Se Kd>1, il farmaco è lipofilo e diffonde facilmente; al contrario, se Kd<1, il farmaco è idrofilo e diffonde nelle membrane più difficilmente. La maggior parte dei farmaci sono acidi o basi deboli, quindi il coefficiente varia a seconda del pH dell’ambiente nel quale si trovano. Il logaritmo del coefficiente di ripartizione Kd fra il solvente organico e l’acqua, il cosiddetto indice di idrofobicità, è largamente usato per la valutazione primaria dell’efficienza dei farmaci.
I coefficienti di ripartizione delle sostanze fra due fasi dipendono blandamente dalle proprietà della fase organica.
I valori sperimentali del Kd possono essere correlati alle proprietà di fase con la seguente equazione lineare a 6 parametri:


n=indice rifrattivo
ε=costante dielettrica
Parametri che caratterizzano la polarizzabilità e la polarità. Sono i fattori determinanti la capacità di un solvente organico di solvatare la sostanza estratta.
B=basicità di Palm
ET=elettrofilicità di Reichardt
Parametri determinanti la capacità dell’estrattore nell’interazione acido-base con il substrato.
H=parametro della solubilità di Hilderbrand Proporzionale all’energia della formazione di cavità per accomodare la molecola estratta nella struttura della fase liquida.
VM=volume molare dell’estrattore Rispecchia le proprietà strutturali dell'estrattore.
S.Okada[6] ha studiato dettagliamente la distribuzione dell’anestetico maggiormente usato, la procaina (novocaina), in acqua oltre che in vari estrattori organici e loro miscele. Scoprì che cloroformio e diclorometano sono gli estrattori migliori per il farmaco sopracitato.

Al contrario di Okada, i risultati della ricerca di R.G. Makitra[7] dimostrano che l’estrazione della novocaina dalla fase acquosa alla fase organica è determinata dalla solvatazione non specifica di questo composto;
I gruppi elettron-donatori (amminici e carbonilici), presenti nella novocaina, interagiscono debolmente con gli estrattori, formando legami a ponte di idrogeno. I coefficienti di ripartizione ottenuti con esteri ed eteri sono vicini a quelli ottenuti con alcoli e leggermente diversi dalla costante in diclorometano, elettron-donatore più debole degli alcoli, come risulta dalla tabella:

Solvente log Kd(exp) log Kd(calc)
Estere dietilico 1,11 1,13
Etilacetato 1,12 1,19
1-Ottanolo 1,07 1,04
Diclorometano 1,42 1,51