Meccanismo d'azione


Il meccanismo d'azione degli anestetici locali prevede il blocco della conduzione nervosa mediante la riduzione del flusso di ioni sodio nel citoplasma del neurone.

Fondamentali sono i concetti di depolarizzazione ed iperpolarizzazione. Attraverso la membrana delle cellule, si genera un potenziale elettrico, a causa della differente concentrazione di ioni all'interno e all'esterno della cellula e della differente permeabilità della membrana agli stessi. Una depolarizzazione è la diminuzione del valore assoluto del potenziale di membrana di una cellula.
Quando, al contrario, il potenziale di membrana viene modificato in direzione contraria, aumentando il suo valore assoluto, avviene una iperpolarizzazione. Di particolare importanza è il fenomeno della depolarizzazione in riferimento ai neuroni: quando in un neurone la depolarizzazione supera il valore di soglia, si genera un potenziale d'azione, che è la base del trasferimento di segnali in neuroni diversi! Gli ioni coinvolti nelle membrane biologiche sono Na+, Cl-, Ca2+ e K+.
Il potenziale di membrana dei neuroni a riposo è pari a circa -70mV.[42]

Gli anestetici locali si legano direttamente ai canali del sodio voltaggio-dipendenti intramembranari: se questo processo viene inibito per solo pochi nodi di Ranvier lungo la fibra gli impulsi nervosi generati al di sotto dei nodi bloccati non possono pił propagarsi al ganglio.
L'azione dei farmaci in questione viene maggiormente esplicata sui canali del sodio aperti ed inattivi legandosi a specifici siti all'interno dello stesso.

Il canale voltaggio-dipendente del sodio è formato da un singolo lungo peptide:


Il canale è costituito da 4 domini simili che si raggruppano a formare un poro che normalmente risulta chiuso:


I canali per il sodio si aprono sempre per un breve tempo, meno di 1msec, reagendo ad una variazione di potenziale o alla presenza di "qualcosa" che ne modifica la struttura:


Se la depolarizzazione permane, sapendo che il valore soglia è di circa -40mV, una porzione globulare della proteina-canale (ossia delle proteine che fungono da canale per il passaggio degli ioni) oscilla verso l'alto ed apre il poro, che allora si dice essere attivato. Quando la membrana si ripolarizza, il poro si chiude e, successivamente, la porzione globulare si sposta, tornando alla posizione iniziale:


La variazione di carica all'interno ed all'esterno della membrana prende appunto il nome di potenziale d'azione.
Durante tale potenziale si ha il passaggio dell'informazione nervosa, trasmessa "saltando" da un nodo di Ranvier all'altro.

Gli A.L. agirebbero sul canale del sodio:

  • bloccando la conduzione nervosa
  • ostacolando la propagazione del potenziale d'azione lungo l'assone
  • inibendo il passaggio del sodio agendo su specifici recettori che controllano il meccanismo responsabile delle modifiche di conduttanza nei canali del sodio.
Agiscono probabilmente nella forma cationica, ma per poter penetrare all'interno della superficie del nervo e nella membrana dell'assone devono essere presenti nella forma non ionizzata: devono quindi essere sotto forma di basi deboli.
Bloccano le fibre nervose nel seguente ordine:
  • piccoli assoni mielinizzati
  • assoni non mielinizzati
  • grandi assoni mielinizzati
Esistono due diverse teorie per quanto concerne il meccanismo d'azione degli anestetici somministrabili per via inalatoria:
  1. La teoria lipidica
  2. L'effetto sui canali ionici
In riferimento alla prima, si notò la grande correlazione esistente tra liposolubilità e potenza di un anestetico tanto che fu avanzata l'ipotesi secondo la quale la narcosi ha inizio nel momento in cui una sostanza raggiunge una certa concentrazione nei lipidi di membrana.
Tale ipotesi è in realtà superata, proprio perchè non risultava chiaro come una sostanza potesse espandersi e dare luogo all'analgesia.
La seconda teoria portata avanti si basa sul fatto che gli anestetici sembrano inibire diversi recettori canale di tipo eccitatorio: ionotropi del glutammato, AChR, 5-HT3 aumentando l'attivitą di recettori inibitori: GABAA e glicina.
Altri canali coinvolti sono quelli del K+ del tipo "two-pore domain", detti TREK, i quali sono attivati iperpolarizzando la membrana cellulare.

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