Costante di dissociazione


La pKa di un anestetico locale è definita come il pH al quale il 50% del farmaco è presente in forma ionizzata (idrosolubile) ed il 50% in quella non-ionizzata (liposolubile).
Negli anestetici locali, basi deboli, le proporzioni di catione e di base sono determinate dalla pKa della sostanza e dal pH dell’ambiente in cui essa stessa si trova.
Più acida è la soluzione, più grande è la concentrazione di catione e minore quella di anestetico indissociato, secondo l’equazione 3:

Normalmente la pKa degli anestetici locali è contenuta entro un ristretto range: 7,7–9,8.
Più la pKa è bassa, più al pH fisiologico aumenta la quota non ionizzata liposolubile di anestetico che diffonde velocemente verso i recettori di membrana, come risulta dalla tabella:

Anestetico locale pKa % non ionizzata (a pH=7,4)
Bupivacaina 8.1 17%
Ropivacaina 8.0 17%
Lidocaina 7.9 24%
Mepivacaina 7.7 39%

L’anestetico locale per poter agire deve entrare all’interno della cellula nervosa e per poter attraversare la membrana deve essere in una forma indissociata.
L’onset, ossia la latenza d’azione, di un anestetico locale dipende in gran parte dalla quantità del farmaco non ionizzato.
Maggiore è la quota non ionizzata, minore è l’onset dell’anestetico locale.

Esistono due modi per migliorare l’onset dell’anestetico locale:

  1. modifica della pKa del farmaco tramite riscaldamento;
  2. modifica del pH del sistema tramite aggiunta di bicarbonato di sodio;
Nel caso della lidocaina e della mepivacaina, l’aggiunta di bicarbonato di sodio, aumentando il pH della soluzione aumenta la quota liposolubile dell’anestetico e accorcia l’onset.
Nel caso però della bupivacaina e della ropivacaina, che sono sostanze lipofiliche e di conseguenza meno solubilili, c'è il rischio che, seguendo tale metodica ed essendo la pKa elevata, si ottiene un precipitato.
Per questa ragione si è pensato di carbonatare gli anestetici locali mediante CO2 che porta ad una sicura riduzione dell'onset.

Nei tessuti infiammati una diminuzione del pH tissutale aumenta la dissociazione del farmaco (quota ionizzata) rendendo difficile realizzare un blocco nervoso e ritardando l’onset[8].