Sintesi


Lidocaina
Bupivacaina-Mepivacaina
Procaina
Tetracaina



La lidocaina possiede un gruppo ammidico in luogo della funzione esterea della procaina. L’ammide conferisce ai composti una migliore resistenza alle esterasi epiteliali.
La sintesi della lidocaina parte dalla 2,6-xilidina (2,6-dimetilanilina) che, per reazione con cloruro di cloroacetile in ambiente in cui è presente acido acetico glaciale (con acetato sodico fuso), da luogo alla cloroamide intermedia.
Per azione della dietilamina in ambiente benzenico sulla cloroamide si ottiene poi la lidocaina base:





La sintesi della mepivacaina è stata comunicata, insieme a quella dell’omologa bupivacaina da Af Ekenstam nel 1957.
Si parte dall’acido picolinico che viene idrogenato cataliticamente (su Pt) ad acido pipecolico, il quale viene trasformato nel rispettivo acicloruro ad opera di cloruro di platino in ambiente di cloruro di acetile;
l’acicloruro viene fatto reagire in ambiente acetonico con la 2,6-xilidina per dare la 2,6-xilidide dell’acido pipecolico, che viene infine metilata mediante solfato dimetilico in metanolo (in presenza di carbonato di potassio) e successivamente salificata a mepivacaina:[16]





La procaina è il capostipite degli anestetici locali sintetici. Nel suo caso ci sono a disposizione diversi procedimenti di sintesi.
Il primo metodo parte dall’acido p-nitrobenzoico che si trasforma in cloruro il quale, trattato con dietilaminoetanolo è successivamente ridotto a procaina. Il cloruro può essere fatto reagire anche con cloridrina etilenica (2-cloroetanolo) per dare il cloroestere, dal quale con dietilamina sotto pressione e successiva riduzione si ottiene la procaina:

Il procedimento più usato per la sintesi della procaina però si basa sulla transesterificazione della benzocaina con dietilaminoetanolo, in presenza di quantità catalitiche di dietilaminoetanolo sodico:

Le reazioni specifiche di riconoscimento della procaina sono:
  • Ottenimento della procaina base – liquido oleoso, per azione di alcali:


  • Decolorazione della soluzione di permanganato di potassio per ossidazione dell’amminogruppo aromatico.
  • Formazione del precipitato bianco dell’AgCl per azione della soluzione di nitrato di argento sulla soluzione del farmaco (reazione di riconoscimento dell’HCl)[17] .
Utilizzando la procaina come molecola modello, le ricerche chimico-farmaceutiche hanno avuto l’obiettivo di ottenere nuovi anestetici locali dotati di superiore potenza, maggiore durata d’azione e migliore attività come anestetici topici.
Le modifiche strutturali sono state apportate a livello del gruppo amminico terziario, della catena alifatica, della funzione esterea o dell’ammina primaria aromatica, come nel caso della tetracaina.




La procaina viene fatta reagire con aldeide butirrica, dando la base di Schiff che, senza nemmeno essere isolata, viene ridotta a tetracaina:

In questo caso il gruppo-elettrondonatore –NHR, che esercita un’effetto mesomerico +R, migliora le proprietà di anestetico locale rafforzando il legame estereo.