Struttura e funzione

L'eritropoietina umana è un ormone glicoproteico di 34 kDa formato da una singola catena polipeptidica di 165 aminoacidi sintetizzato principalmente dai reni, anche se fino al 10% può essere prodotto nel fagato. I carboidrati rappresentano una percentuale elevata (40%) del peso molecolare e sono necessari per l'attività in vivo, ma non in vitro.
Il gene dell'eritropoietina codifica per una proteina di 193 amino acidi, e la scissione di 27 amino acidi dalla sequenza principale genera una proteina matura che subisce una trasformazione post traduzionali. Sono presenti tre siti di N- glicosilazione e uno di O-glicosilazione.
L'eritropoietia umana contiene due legami solfuro cisteinici essenziali per l'attività biologica della molecola.
Sebbene la struttura tridimensionale dell'eritropoietina rimanga da stabilire, è stata ipotizzata una struttura terziaria di quattro eliche antiparallele unite da un loops di dimensione variabile, che è molto simile a quella di altri fattori di crescita emopoietica.
Funzione fondamentale dell'eritropoietina è stimolare l'eritropoiesi, regolando la produzione dei globuli rossi al fine di garantire una corretta ossigenazione dei tessuti.
L'eritropoiesi inizia nell'embrione durante la terza settimana di gestazione, a livello del sacco vitellino. A partire dalla quarta settimana comincia l'eritropoiesi nel fegato, che diventa predominante alla fine del secondo mese. A partire dal quinto mese inizia a livello del midollo osseo, sede che diventa predominante alla fine della gestazione; questa sede resta l'unica nell'adulto.
L’eritropoiesi è controllata da un sistema a feedback molto sensibile, in cui un sensore a livello del rene percepisce le alterazioni nell’apporto di ossigeno. Il meccanismo si basa sulla presenza di un fattore di trascrizione (Hypoxia-inducible factor, HIF-1) eterodimerico (HIF-1α e HIF-1β) che aumenta l’espressione del gene dell’eritropoietina. HIF-1α è instabile in presenza di ossigeno e viene rapidamente degradato dalla prolil-idrossilasi. Durante ipossia la propil-idrossilasi è inattiva di conseguenza HIF-1α si accumula attivando l’espressione dell’eritropoietina che stimola la rapida espansione dei progenitori eritroidi. Dopo la secrezione l'eritropoietina, a livello del tessuto emopoietico (midollo osseo), si lega ad un recettore (EPO-R) localizzato sulla superficie degli stessi. Conseguentemente aumenta la sopravvivenza, proliferazione e maturazione delle cellule progenitrici midollari anche attraverso l’inibizione dell’apoptosi (morte cellulare programmata).
I livelli normali di EPO nel sangue sono circa 2-25 mU/ml, ma possono aumentare di 100-1000 volte come risposta all’ipossia.
Il meccanismo a sensore d’ossigeno porta ad interrompere la produzione di EPO quando il numero dei globuli rossi e/o la fornitura di ossigeno ai tessuti ritorna all’equilibrio.
Il meccanismo a feedback assicura una produzione adeguata di GR per prevenire l’anemia e l’ipossia tissutale, ma non troppo elevata da portare a policitemia con eccessiva viscosità del sangue e conseguenti rischi cardiovascolari.
Il numero dei recettori per l’EPO varia nelle diverse cellule della linea eritrocitaria. Il massimo si ha nelle CFU-E, il numero diminuisce con il progredire del differenziamento e della maturazione delle cellule eritrocitarie. Gli eritrociti maturi sono privi di recettori per l’EPO. Recettori per l’EPO sono stati individuati anche sui miociti, sulle cellule endoteliali, nel SNC, ovaio e testicoli. L'EPO, pertanto, si pensa abbia un ruolo fisioligico nello sviluppo del cuore e del cervello. L'EPO protegge i tessuti cardiaci e nervosi dall'infiammazione e dal danno ischemico: sia attraverso la stimolazione diretta delle cellule nervose e cardiache che indirettamente mobilizzano cellule progenitrici endoteliali promuovendo, così la neo-vascolarizzazione.