Struttura CisPt Struttura Cisplatino



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Cisplatino Il cisplatino ha una struttura planare a pianta quadrata con un atomo di Pt al centro che coordina quattro leganti, due clori e due ammoniache.
Il prefisso “cis” del cis-diamminodicloroplatino si riferisce all’arrangiamento degli atomi di questa molecola intorno all’atomo centrale di Platino. In quest’arrangiamento due atomi di Cl sono disposti su uno stesso lato rispetto all’atomo di Pt e le due molecole di ammoniaca sono disposte esattamente dall’altra parte.


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Se un atomo di Cl si scambia con un molecola di ammoniaca in modo tale da avere su ciascun lato due sostituenti diversi si ottiene la forma “trans” (trans-diamminodiloroplatino).

Cisplatin Questi due composti con uguale formula molecolare, ma diversa formula di struttura sono detti isomeri.
Rosenberg ed i suoi colleghi trovarono che i due isomeri erano caratterizzati da diverse proprietà: l’isomero trans è tossico e inefficiente, mentre l’isomero cis da sollievo e inibisce diverse forme di cancro. Anch’esso comunque provoca effetti collaterali, ma meno gravi di quelli dell’isomero trans.9, 10

Entrambi gli isomeri però scambiano i cloruri con alcuni gruppi nucleofili come RS-, RSCH3, RIRIIRIIIN e RNH2 per formare legami che possono anche essere molto stabili.

La sostituzione di leganti ai composti planari di PtII può avvenire come mostrato in figura:


Sostituzione leganti del composto planare di platino(II)

Uno ione cloruro può essere sostituito da una molecola d’acqua per formare un prodotto intermedio idrato e successivamente la molecola di solvente viene eliminata dall’arrivo di un nucleofilo nell’ambiente di reazione. In alternativa si può avere una sostituzione diretta del gruppo uscente (Cl-) con il nucleofilo senza la partecipazione del solvente.

Siccome il cisplatino viene somministrato in ambiente acquoso diventa essenziale minimizzare la sostituzione del legante prima che raggiunga il tumore. Ciò si ottiene utilizzando una soluzione isotonica salina che contiene una concentrazione relativamente alta di ioni cloruro che sposta l’equilibrio di sostituzione a sinistra:

[Pt(NH3)2Cl2] + 2H2O <—> [Pt(NH3)2(H2O)2]2+ + 2Cl

Così facendo si assicura una predominanza del complesso di DDP inattivo, riducendo invece la quantità di forma idrata prima della somministrazione.
Una volta nel corpo, l’alta concentrazione di ioni cloruro presente nel sangue e nel fluido extracellulare (> 100mM) mantiene l’elettroneutralità del complesso e previene un’attivazione prematura o una sostituzione del legante non voluta. Essendo una molecola non carica il DDP riesce facilmente ad attraversare le membrane cellulari per giungere alle cellule cancerogene.
La bassa concentrazione di cloruri nel citosol (fluido intracellulare) favorisce la formazione di specie idrate che vanno a reagire con gruppi nucleofili. La sostituzione del legante e la reattività chimica dei due isomeri del DDP è molto simile, tuttavia l’attività biologica è molto differente. L’isomero cis infatti, a differenza del trans, ha proprietà citotossiche. Chiaramente ciò e da attribuirsi alla loro differente conformazione 9.


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