Farmaci antineoplastici


GENERALITA' SUI FARMACI ANTINEOPLASTICI

Una delle caratteristiche biologiche più importanti delle neoplasie è la loro eterogeneità biologica presente non solo tra l’una e l’altra ma anche all’interno di una stessa popolazione neoplastica.
L’efficacia della terapia antitumorale è quindi ostacolata anche dai diversi meccanismi di chemioresistenza espressi nei vari subcloni cellulari. La migliore strategia terapeutica è quindi quella di associare più farmaci insieme (polichemioterapia).
I farmaci citotossico possono agire secondo due principali meccanismi:


Nel primo caso, l’azione del farmaco è indipendente dal tempo di esposizione delle cellule ad esso mentre dipende dal livello di concentrazione della sostanza. In questo caso quindi è preferibile somministrare il farmaco con un’infusione endovenosa rapida. Nel secondo caso,l’effetto terapeutico dipende proprio dal tempo di esposizione perché più questo aumenta, maggiore sarà il numero di cellule ad attraversare la fase del ciclo cellulare in cui la via metabolica bloccata dal farmaco è essenziale per la sopravvivenza della cellula. E’ chiaro che in questo caso invece il farmaco sarà somministrato in infusione continua.

LA TERAPIA MEDICA

La terapia medica comprende tre categorie di farmaci:

Un’altra classificazione suddivide i farmaci citotossici in VIII categorie sulla base sia della struttura chimica che del meccanismo di azione.

Agenti alchilanti
Nitrosuree
Alcansulfonati
Aziridine
Procarbazina
Composti di coordinazione del Pt
Antimetaboliti

AGENTI ALCHILANTI

Sono suddivisi in 4 classi principali:

  1. mostarde azotate
  2. nitrosuree
  3. alcansulfonati
  4. aziridine
Vi sono poi altri agenti alchilanti cosiddetti non-classici come la procarbazina, i dialchiltriazeni e le metilmelamine..

Meccanismo di azione: interagiscono direttamente con il DNA formando un legame covalente grazie ad una reazione di alchilazione tra la forma attivata del farmaco (un carbocatione , elettrofilo) e le basi azotate del DNA (strutture nucleofile). Il principale bersaglio di questa reazione è l’N in posizione 7 della guanina. La base , riconosciuta anomala , viene escissa dalle endonucleasi , mentre l’integrità del filamento è ricostituita dall’enzima ligasi.
Tuttavia, gli alchilanti bifunzionali, possono formare dei legami a ponte(cross-link) tra due filamenti del DNA o anche all’interno dello stesso filamento provocando la rottura completa della molecola di DNA oppure un blocco della trascrizione e della duplicazione.
In generale gli alchilanti appartengono al gruppo dei farmaci ciclo aspecifici , quindi danneggiano ogni cellula in qualsiasi fase essa si trovi ma la fase più suscettibile rimane comunque la fase S del ciclo cellulare, quando alcuni il DNA è parzialmente svolto e più accessibile. Quindi il bersaglio degli alchilanti sono le cellule in replicazione che muoiono in fase G2.

Effetti collaterali: mielodepressione, disturbi gastrointestinali (nausea, vomito, diarrea). Con trattamenti prolungati: inibizione della gametogenesi fino alla sterilità permanente, leucemia acuta non linfoblastica.


NITROSUREE

Comprendono la carmustina (BCNU), la lomustina (CCNU) e la streptozocina (di origine batterica). Sono lipofile, attraversano facilmente la barriera ematoencefalica e sono quindi utilizzate nella terapia di tumori del cervello e delle meningi. Si decompongono spontaneamente in acqua dando due composti reattivi di cui uno realizza l’alchilazione con il DNA.
La somministrazione è per via endovenosa. Indicazioni sono i tumori cerebrali, il linfoma di Hodgkin e il mieloma.La streptozocina è impiegata nei tumori insulino secernenti delle insule pancreatiche e nel carcinoidi metastatico.
La tossicità dose-limitante è quella del midollo : è tardiva(dopo 4-6 settimane di terapia), e cumulativa.Molto importante anche la tossicità polmonare, renale e epatica.


ALCANSULFONATI

L’unico farmaco appartenente a questa categoria utilizzato in clinica è il busulfan.
Non richiede una trasformazione in un intermedio attivo per la reazione di alchilazione. La sua maggiore tossicità è la mielotossicità in particolare verso la linea mieloide che giustifica del resto anche la sua principale indicazione terapeutica: la leucemia mieloide cronica.


AZIRIDINE

Sono state sintetizzate allo scopo di ottenere l’anello aziridinico delle mostarde azotate. Il loro impiego clinico è tuttavia limitato. L’unica eccezione è il tio-TEPA che viene utilizzato per instillazione nelle neoplasie vescicale transizionali in fase iniziale, nei versamenti pleurici su base neoplastica, nell’ascite in corso di carcinoma ovarico.


PROCARBAZINA

Il principale meccanismo d’azione è la formazione di radicali liberi dell’ossigeno. Inoltre blocca il ciclo degli acidi tricarbossilici e la fosforilazione ossidativa, inibisce le MAO.
Il principale impiego clinico è la terapia MOPP del linfoma di Hodgkin.Numerosi effetti tossici : neurologici, ematologici, gastroenterologici, alopecia, azospermia. E’ inoltre un potente cancerogeno (induce leucemie acute a breve e a lungo termine).


COMPOSTI DI COORDINAZIONE DEL Pt

Vedere Cisplatino come antitumorale Home-page


ANTIMETABOLITI

Appartengono a questa classe tutte quelle sostanze la cui struttura chimica è simile ad altri metabolici normali presenti nell’organismo. Questa analogia strutturale comporta o il blocco di un sistema enzimatico di cui il metabolica fisiologico funziona da substrato, o la sintesi di un prodotto inattivo o con diversa funzione. Tutto ciò è stato sfruttato anche nella chemioterapia antitumorale portando a tre principali categorie di antimetaboliti:

  1. antagonisti dell’acido folico
  2. analoghi delle purine
  3. analoghi delle pirimidine 15


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